目前乳腺癌人类表皮生长因子受体-2(HER2)检测一般采用免疫组织化学(IHC)检测HER2蛋白过度表达,应用荧光原位杂交方法(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测HER2基因扩增的水平。这两种检测方法已被国内外许多检测机构采用。作为筛查患者是否应使用曲妥珠单抗的唯一手段,上述方法经过国内外临床的实践检验证明是可行的。 不同的检测方法、计算的准确性和试剂的选择都会影响HER2检测的结果。美国的一项调查结果显示,近1/4患者是因检测结果不准确而接受了不恰当的治疗。IHC检测HER2蛋白过度表达的错误率平均为18%,FISH检测HER2基因扩增的错误率在13%。因此,我国病理学家根据国内外最新的研究数据讨论后达成共识,于2006年10月制订发布了我国《乳腺癌HER2检测指南》。美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理学医学院(CAP)于2006年12月11日联合发布了《乳腺癌HER2检测的ASCO/CAP指南共识》。这些指南强调了检测中易出现误差的环节、内部及外部质量控制和保证程序,旨在使HER2检测的操作程序和对结果判读的标准化,提高HER2检测的可重复性和准确性,更准确地筛选出适用于曲妥珠单抗等药物治疗的乳腺癌患者,避免无效治疗,使患者承受不必要的经济负担。 研究表明,HER2在20%~30%的原发性乳腺浸润性导管癌中存在基因的扩增和蛋白的过度表达。HER2阳性的乳腺癌对常规的化疗和内分泌治疗反应差,肿瘤浸润性强,无病生存期短,预后差。为此,多种阻断HER2的抗癌药物相继问世,其中,目前经FDA批准最为常用的此类药物是曲妥珠单抗,它是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于HER2的细胞外部位,适用于治疗HER2过度表达的乳腺癌。由于只有HER2蛋白过度表达和基因扩增的乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗才有效,因此准确评价HER2基因和蛋白水平对治疗至关重要。标本的选择 手术前穿刺活检或手术切除的肿瘤组织病理明确诊断为乳腺癌时,需检测HER2蛋白和基因状态。复发和转移病例应再对复发、转移灶进行检测。现有的证据表明,原发灶和转移灶之间具有较好的一致性。检测仅应针对浸润性乳腺癌或乳腺癌的浸润性部分,组织处理的条件必须标准化,固定液为4%中性缓冲福尔马林,固定时间是6~48 h。HER2检测流程 对于HER2状态的评价,虽然少数专家认为IHC不够准确,而主张使用FISH,但目前更多的专家认为判断HER2状态的首选方法是IHC,并强调乳腺癌标本首先进行IHC检测,IHC-或1+者即可判定HER2表达阴性,IHC 3+者即判定HER2表达阳性,IHC 2+者再进一步应用FISH进行HER2基因扩增检测。所有HER2检测方法(无论FDA是否批准)都必须经过验证。换而言之,在某一实验室进行的某项HER2检测,必须与同一实验室已接受过验证的HER2检测方法、另一实验室已接受过验证的HER2检测方法或参比实验室的结果相比一致性≥95%时,新方法才可以开展。结果呈交界性的样本不能用于验证。必要时,应将FDA批准的、已接受过验证的FISH检测方法作为确认检测结果的“金标准”。上述流程都是基于以下假设而定的:即所有接受过验证的HER2检测方法与补充检测方法(或是直接比较,或是与参比实验室所做的补充检测方法相比)的一致性≥95%。检测结果判读 HER2阳性: HER2阳性结果定义为IHC 3+(>30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色),或FISH结果显示HER2基因扩增(在未设内对照探针的检测中,平均每个细胞核内>6个基因拷贝)或HER2/17号染色体(HER2/CEP17)信号比>2.2。 HER2可疑:可疑IHC结果为2+(指至少10%的肿瘤细胞呈现弱至中度完整的胞膜染色)。少数情况下≤30%的肿瘤细胞呈现强的、完整的胞膜着色,也被划归为可疑结果。这些病例中部分有HER2基因扩增,需要FISH检测来确定。可疑的FISH结果是指HER2/CEP17在1.8~2.2,或在无内对照探针的检测中平均每个细胞核内基因拷贝数在4.0~6.0。需要注意HER2/CEP17在2.0~2.2者过去被判定为HER2扩增,宜采取靶向药物治疗,但目前尚无证据说明这些患者必须进行靶向药物治疗,这主要与17号染色体的非整体性有关。17号染色体多体尚无明确的定义,约占检测病例标本的8%,多数显示4~6个HER2基因拷贝,若将17号染色体多体定义为CEP17≥3,实际上多数患者并无蛋白和mRNA表达增加,HER2基因拷贝数在4~6个的患者也是如此。不确定的FISH结果则应再计数另外的20~30个癌细胞或重复FISH检测。如果仍不确定,建议进行确认性的IHC检测以明确HER2蛋白表达情况。 HER2阴性:指IHC 0或1+(任何比例的肿瘤细胞有微弱的、不完整的胞膜染色或无着色)或FISH中HER2/CEP17<1.8,或在无内对照探针的检测中平均每个细胞核内<4个HER2基因。若考虑到曲妥珠单抗的治疗潜力时,5%假阴性的上限就显得过高,实验室应尽量把假阴性率降到接近0。 虽然有了明确的HER2检测结果判读标准,但是必须明确实际操作带来的影响。不符合标准的标本是不能进行评估的,必须排除在结果判断之外,否则易出现假阳性。 IHC排除标准:①未用中性甲醛固定;②针吸活检标本中性甲醛固定少于1 h;③切除活检标本固定少于6 h或超过48 h(固定不足比固定过度影响更大,研究提示采用适当的热修复技术,最长固定时间可为72 h);④具有边缘收缩或挤压人工假象的穿刺标本;⑤在内部正常导管或小叶具有很强的膜染色的组织;⑥对照片出现非预想结果。 FISH排除标准: ①浸润性乳腺癌细胞数量少,难以在紫外光下界定的样品;②未用中性甲醛固定;③固定少于6 h或多于48 h(超过48 h并非绝对,所得的阴性结果需在报告中注明);④FISH信 号不均一(一致性<75%);⑤出现背景弥散信号(>10%信号位于细胞浆);⑥不适宜的酶消化导致细胞核辨认不清或自发荧光过强;⑦对照片未出现预期结果等。在HER2结果判断时,应只在乳腺癌的浸润性成分中进行,因为某种原因HER2常在原位癌的部位过表达或扩增,这一现象的临床意义尚不肯定。标本不宜送到HER2检测量过少的实验室进行检测。在病理医生人数较多的实验室,应限制报告HER2结果的医生数量,以保证每个报告者有更多的报告经验。
乳腺癌患者术后大都需要化疗,化疗药物、化疗导致卵巢抑制剂均可导致骨丢失,再加上绝经后患者服用芳香化酶抑制剂,加重了骨丢失,增加骨折风险。乳腺癌患者综合治疗后,要复查骨密度,成人一般骨密度查腰椎、股骨颈
除了首诊4期乳腺癌(首诊时已经出现远处转移)为不可治愈性疾病,主要治疗目标是在改善生活质量的情况下长期生存外,1~3期乳腺癌的主要治疗目标都是尽最大可能治愈。术前新辅助、手术、术后辅助等各种治疗策略都是为这一主要目标服务;生活质量是在不影响主要治疗目标的前提下尽可能达到的目标,比如保乳手术和保留腋窝的手术方式。不同治疗策略应用于不同分期和分子亚型的患者。 术前新辅助治疗的目的有:使局部晚期不可手术的乳腺癌患者降低分期成为可手术患者;使不可保乳的乳腺癌患者降低分期成为可以保留乳房保留腋窝的患者;与术后辅助治疗相比,术前新辅助治疗具有体内药敏试验的作用,筛选出对优选药物无效的患者更换不同机制的药物治疗,减少了盲目性。最终目标是肿瘤尽快缩小后手术,增加总体治愈率。因此,术前新辅助治疗的首选方案应该是第一时间应用适用于患者病情且患者身体状态能够耐受的、有效率最高的方案。比如对HER2阳性乳腺癌患者,化疗+抗HER2双靶向治疗或联合化疗+抗HER2靶向治疗;对HER2阴性乳腺癌患者,乳腺癌最有效的两类药物,蒽环与紫杉类的联合方案。正因最佳方案的疾病控制率高达90%以上,因新辅助治疗让患者失去手术机会的比例非常低,远低于这种策略为患者所带来的获益比例,新辅助治疗的策略才被广泛接受,因此,对新辅助治疗方案的选择,病理完全缓解率是目前公认的主要指标,方案的进展率也是临床实践中不容忽视的重要考量因素之一。 手术是乳腺癌主要的治愈手段,因此,对于能达到肿瘤完全切除、切缘干净的情况下(分期越早的患者越可能实现),首选手术,术后根据病理结果决定是否需要术后辅助治疗;对肿瘤相对较大、容易出现远处转移的分子亚型如三阴性和HER2阳性型,可首选新辅助治疗,肿瘤缩小后再手术,术后再完成除新辅助治疗已经完成部分外的辅助治疗。 术后辅助治疗的主要目的同样是提高治愈率。因手术已经切除肿瘤,体内没有可评价病灶,采用循证医学证实改善患者生存率的方案才是最合理的尽可能减少盲目性的选择,中国肿瘤学会(CSCO)发布的指南,按照不同病情分层推荐了治疗方案,且每年根据新的循证医学证据更新,实用性很强,按照指南走应该是乳腺癌术后辅助治疗的唯一标准。 总之,乳腺癌早诊断早治疗非常重要,首诊后的初次治疗同样非常重要,初次治疗对绝大多数患者都是治愈的唯一机会,因此医生和患者都应高度重视,医生为患者决策最佳综合治疗方案,患者遵医嘱做好配合,不打折扣地完成综合治疗方案,二者缺一不可。
乳房肿块是一个笼统的概念,也是一个非常粗略的诊断。很多患友一听乳腺肿块,就联想到乳腺癌,就想到会不会是不治之症。其实问题远没有那么简单,也没有那么可怕,大可不必“听到肿块”就惊慌失措。乳房肿块大体上分为良性和恶性两大类,其中良性肿瘤占大多数,乳腺癌所占的比例还是比较小的。如果乳房肿块是良性肿块,手术切除就可以了。如果是恶性肿瘤,需根据具体情况进行综合治疗:如果肿块较小,早期乳腺癌,医生一般会选择手术治疗,术后进行化疗等综合治疗;如果肿块较大,立即手术效果不好,一般要行新辅助化疗、评估,再考虑手术治疗;如果是很晚期的乳腺癌,治疗较为棘手,一般会根据具体情况选择化疗、内分泌治疗等。随着科技发展和医疗水平的不断提高,乳房肿块即使最后确诊为乳腺癌,也是有机会治愈的,而不是传统意义上的不治之症;经我们治疗的乳腺癌患者生存期5年、10年、10年以上的多的是。有的患者一经诊断为乳腺癌,就极度悲观失望,彻底放弃治疗,这是极端错误的观念。因此,必须纠正几个误区:1.误认为乳房肿块就是癌症;2.认为乳腺癌就是不治之症、生命即将结束;3.认为凡是乳腺癌就必须立即手术治疗、其他诊疗措施会延误病情。
多数乳房疼痛的患者并非乳房有疾病导致乳房痛,而是身体因为身心压力、不良情绪、性生活不良(缺乏等)、食物不当等等较多方面的原因引起乳房反应性疼痛,这种情况只需要调整生活方式就可解决,而不是依赖药物;只有一部分乳房疼痛是因为乳房有增生、浆细胞性乳腺炎、急性乳腺炎等良性病变引起的,需要对症治疗;而患者恐惧的乳腺癌,几乎都不产生乳房痛,即便乳腺癌肿块长到很大,也不产生疼痛。仅极少数极晚期乳癌患者,癌肿浸犯到胸壁神经,才会引起疼痛,此时患者乳房多有巨大包块或已经溃烂,容易辨识;一些罕见的乳腺癌类型如炎性乳癌也可伴有疼痛,临床上也很容易辨识。从一个专业医生的角度,给乳房疼痛的女性朋友一些建议。1.乳房疼痛不伴肿块者,特别是30岁以下双侧乳房疼痛,基本上都属于反应性乳房疼痛,不必惊慌,也不必急着看医生,找找自己身体和生活中有没有引起乳房痛的原因如熬夜、长时间学习工作、食物变化、最近有身心环境变化等等,如有生活上做一些调整即可解决。2.年轻女性乳房疼痛伴有乳房肿块者,最好到有乳腺专科的正规医院找有经验的专科医生做一次检查,明确原因,需要治疗者在医生指导下用药。切不要认为是小毛病随意找一般医生看看就吃药,非专科诊断用药多有盲目性,应该避免,以免引起身体损害。3.中年女性乳房疼痛,伴和不伴肿块者,原因较为复杂,应该到正规医院找乳腺专科医生做咨询和必要检查,找到病因,对症治疗。4.反复发作较为严重的乳房疼痛,建议多找几位乳腺专科医生做咨询,找到准确的病因,方能治疗有效。5.乳房疼痛伴和不伴有肿块,一般都不需要手术治疗,如果有医生建议手术治疗,最好多找几位专科医生咨询后定夺。
乳房疼痛是乳房常见症状之一,临床工作中经常可以看到不少乳房疼痛患者一遍遍跑医院,长时间服用中西药物,既劳命伤财,又还可能因为药物副作用损害身体健康,对患者很不利。乳房痛患者之所以频繁跑医院、不断用药,主要有以下原因:1.恐惧乳腺癌,乳房一旦有疼痛,总担心是不是发生了乳腺癌,或者担心疼痛久了会引起乳腺癌,因此频繁求医。2.认为乳房痛一定是乳房有什么疾病。临床实践中,绝大多数乳房疼痛会被医生诊断为乳腺增生,按照医嘱用药后疼痛老不好,或者缓解后很快又出现,患者就担心乳腺增生若不治好,久了会引起其他毛病,所以不停用药。3.一些较重的乳房疼痛确实影响患者生活工作,要求治疗。乳房疼痛的原因一般与月经周期相关,在激素的作用下,月经前的乳房增生旺盛,腺体丰富,细胞增大、乳腺间组织水肿而引起的,月经来潮后,雌激素水平下降,上述变化消失,乳房亦随之松弛柔软,胀痛明显减轻或消失,下次经前症状又重复出现。一般分为生理性原因和病理性原因。女性乳房疼痛大部分原因属于正常生理现象,并不需要特别紧张。如青春期乳房发育,经期胀痛,孕期雌激素变化导致的乳房胀痛,产后乳腺不畅,人流后女性内分泌失衡导致乳房胀痛,性生活不和谐同样也会导致乳房疼痛。病理性的原因包括乳腺较重的增生症、乳腺炎症病变、乳腺恶性肿瘤等。